再谈HIV感染者的早期治疗

艾滋流行不过三十多载，现代科学能够让HIV感染者的寿命和正常人相差无几已经是相当了不起的进步，但由于人体免疫系统实在太复杂了，HIV作为逆转录RNA病毒又太狡猾了，要想短期内治愈，真的不太现实。一种成功的治疗方法背后需要有太多太多坚实的基础研究做铺垫，有时候还需要相当程度的运气，想想为何柏林病人的例子到目前都没法复制就不难理解这个道理了。

关于HIV的研究进展，如果真的有什么重要的革命性的突破，那一定会在每年一届的逆转录病毒和机会性感染大会（CROI）大会或者每两年一届的世界艾滋病大会上报道。在我国，每两年一次的中华医学会全国艾滋病、病毒性丙型肝炎暨全国热带病学术会议虽然在相关议题上有所滞后，但也一定会对热门话题进行跟进。回看CROI2016会议，其重点大多还是集中在预防感染、普及现有治疗、艾滋在特殊人群中的防治、艾滋的全球流行演变等方面，艾滋的新药或新疗法在大会中亦有报道，但所占分量并不大。

说这些并不是要打击感染者朋友们的信心，只是希望大家不要过多的把注意力集中在「治愈」这个议题上，着眼于当下的治疗，好好吃药，定期检查，才是王道。如果真的哪天艾滋被治愈了，请放心，你不会是最后一个知道的。

关于抗病毒治疗最佳启动时机的演变历史

1987年，首个抗艾药物齐多夫定（Zidovudine，AZT）被批准用于艾滋病的临床治疗，自那时起，何时是感染者启动抗病毒治疗的最佳时机就一直争论不断。

AZT出来以后大家发现，哎呀妈呀，这个药好啊，感染者吃了以后体内病毒蹭蹭地往下掉。幸福来得太突然了，难道艾滋病的特效药真的在不经意间就诞生了呢？赶紧的，麻溜点，所有感染者都吃！越快越好！但是，HIV是RNA逆转录病毒啊，很鬼的说。其他生物体的基因复制都秉持着尽量不要出错的原则，毕竟一旦出错就容易挂嘛，可HIV的复制偏偏就是容易出错的死德性，通过强大的繁殖能力来挑选出最适合环境的后代，于是就产生了所谓的耐药突变。所以，单一药物疗法对于感染者的疗效并不能持久，很快大家就对AZT耐药了。既然AZT吃不了多久，那就尽量延迟治疗吧。试验也证明，单用齐多夫定的早期治疗病患，其生存期并没有比延迟治疗病患延长多少。

随着司他夫定、去羟肌苷这些早期抗艾药物陆续进入临床实践，特别是90年代后期，另外一大类药物，蛋白酶抑制剂的出现改变了艾滋的治疗窘境。

美籍华裔科学家何大一提出三药（或多药）联合的高效抗逆转录病毒疗法（HAART），通过同时作用于HIV病毒复制的多个环节，能够有效抑制HIV病毒的复制，并且不容易产生耐药。对抗艾滋的真正持续有效的治疗措施「鸡尾酒疗法」就这么诞生了。何大一同时提出，治疗HIV感染要越早越强（hithard，hitearly），这个理论得到大多数专家学者的支持，尽早启动治疗的观点逐渐成为主流。可是呢，司他夫定、去羟肌苷这些药的毒副作用大家也是清楚的，HAART应用初期，由这些药物组合构成的治疗方案虽然能够延缓病患病情进展，但由于药物半衰期过短，患者用药量大且频繁，吃药又很不方便，吃了一段时间很多患者就会出现严重的毒副作用，比如大家耳熟能详的蜥蜴脸、水牛背等脂肪转移现象，让许多感染者的生存质量大大下降，导致病患无法坚持治疗，进而产生耐药和治疗失败。由此，延迟治疗的观点再次占据上风。

不过好在新药研发的脚步没有停止，越来越多的新型抗艾药物面市，患者对抗病毒药物的耐受性明显提高，不良反应发生率显著降低，同一药物组合感染者可以服用数年之久而依然保持良好的病毒抑制效果，延迟治疗相关理由的说服力逐渐式微。另外，由于抗艾药物能够明显抑制病患体内的病毒载量水平，治疗即预防（treatmentasprevention）的观点也支持早期治疗以帮助降低HIV在人群中的传播风险。

随着临床证据的不断累积，早期ART给HIV感染者带来的临床获益渐趋明朗，感染者的上药标准逐步放宽。终于，基于一些列前瞻性队列研究和协同分析研究的结论，美国早在2012年前后就建议所有HIV感染者，无论CD4水平高低均应接受抗病毒治疗。

自此，尽早启动抗病毒治疗的呼声越来越大，许多发达国家或地区乃至WHO均陆续跟进，纷纷提高其关于无症状期HIV感染者的上药标准。直到TEMPRANO2015以及START2015等研究结果正式公布，几大国际权威指南（theInternationalAIDSSocietyUSA（IAS-USA）、theUSDepartmentofHealthandHumanServices(DHHS)、theBritishHIVAssociation（BHIVA）、EuropeanAIDSClinicalSociety(EACS)以及WHO）关于ART的最佳启动时机的建议最终达成一致，均建议所有HIV感染者应尽早启动ART。

为何要尽早启动治疗？

早期治疗的理论依据主要来源于HIV的病毒动力学，简单来说，就是越早治疗，病毒复制的越少，对机体免疫力损害程度也就越小，病毒储存池的规模也会相应减小。放到实际情况下，在感染者CD4水平较高时尽早启动抗病毒治疗，感染者的结核病、机会性感染、艾滋相关肿瘤乃至严重心血管事件、终末期肾病、失代偿肝病、非艾滋相关肿瘤这些非艾滋相关疾病的发生风险统统下降。病死率自然也就降了，寿命自然也就延长了。

在免疫功能重建方面，由于早期治疗病患的基线CD4水平较高，免疫功能受损较轻，病患获得免疫功能重建成功的可能性也就越大。科学家们还同时发现，早期治疗组相对延迟治疗组，由于所用抗病毒药物剂型明显改良，其发生严重不良反应事件的风险并没有因为服药时间的延长而明显上升。如此一来，还有什么理由反对尽早治疗呢？

结合我国国情，该如何判断感染者的上药时机？

尽管国际上的诸多研究先后证实了早期抗病毒治疗的有效性和安全性，权威国际指南也在早期治疗的议题上达成了统一意见，但是，我国作为资源有限的发展中国家，是否应该照搬国际指南建议，全面放宽HIV感染者抗病毒治疗的启动标准，依然有诸多议题尚待解答：

1、抗病毒药物的毒副作用。尽管去羟肌苷、司他夫定等毒副作用较强的药物已相继淘汰，但我国抗病毒药物的整体不良反应发生率以及因不良反应导致更换治疗方案的病患比例依然较高。比如目前作为一线治疗方案仍在使用的齐多夫定，除了会导致乏力、恶心等轻微不良反应，还可能引起贫血、白细胞减少等骨髓抑制、脂肪萎缩、肝脂肪变性、乳酸酸中毒等严重不良反应，而且部分药物毒性在体内具有累积效应，早期治疗带来的治疗时间的延长可能导致脂肪变性以及外周神经病变的发病率增加。奈韦拉平相关的严重皮疹和肝毒性以及依非韦伦给感染者带来的神经精神系统的相关症状同样需要引起重视。

2、抗病毒药物的疗效监测。在资源丰富的发达国家，一般推荐病患每年进行次的病毒载量检测以评价治疗效果和调整治疗方案。而我国以及其他资源有限的发展中国家多以患者CD4水平来评价治疗效果，对病毒载量检测的重视不足很容易对ART的实际病毒学疗效产生误判。一是病毒复制被充分抑制但免疫功能重建障碍的病患错误更换二线药物，二是CD4水平较高但实际病毒学已经失败的病患未能及时更换治疗方案，等到CD4水平降低到换药标准时不少耐药突变毒株已然产生。

3、耐药监测。我国以及其他发展中国家或地区由于条件限制很少对感染者进行感染毒株的耐药性检测，许多地区治疗方案的更换大多凭借医务人员的诊疗经验，更换药物出错的可能性相应增加。这些地区的大多数感染者在治疗启动前多未进行基线耐药性检测，故而原先已经感染耐药毒株的病患很容易产生治疗失败，甚至进一步产生多重耐药，从而加剧耐药毒株在人群中的播散和流行。

4、抗病毒药物的可及性。随着抗病毒药物在资源有限地区的进一步推广和普及，耐药毒株在人群中的感染率也开始明显上升。早期ART势必导致治疗面的进一步扩大，如若患者的依从性不佳且耐药检测等措施缺位，耐药毒株就会进一步的在人群中广泛流行。为了遏制艾滋病在中国的流行，中国政府于03年颁布四免一关怀政策，我国HIV感染者和艾滋病病人可以接受免费的抗病毒治疗。但国家免费提供的抗病毒药物种类和数量仍然较少，可供感染者选择的ART药物组合十分有限，一旦发生耐药感染者即可能面临无药可用的窘境。

综上所述，如果你来问我，「夏安夏安，我的CD4水平到底该不该吃药了？」我支持中华医学会艾滋病学组在《艾滋病诊疗指南第三版（2015年版）》中的建议处于无症状期，CD4+T淋巴细胞计数350个/L但＜500个/L的建议治疗，对于CD4水平＞500/L者纳入考虑治疗范围。也就是说，如果你CD4+T淋巴细胞计数水平小于500个/L，那肯定是越早上药越好。如果CD4大于500，在保证良好的服药依从性，对于长期抗病毒治疗可能带来的不良反应有充分认知的前提下，也可以考虑开始启动治疗。